通过人兽嵌合体模型，科学家希望能加深对人类自身发育、疾病的理解在线股票配资分红，促进新疗法的开发，同时推动器官移植领域的发展。
撰文丨凌 骏
责编丨汪 航
猪也能长出人类心脏？继猪器官移植近年来频繁取得突破后，本月，“人兽嵌合体”器官培养也迎来重大进展。
6月13日，《自然》头版头条报道， 中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学 教授 带领团队，全球首次成功在 猪胚胎中培育出了含有人类细胞的心脏 ，并实现了心脏跳动。
这项结果在6月11日香港举办的 国际干细胞研究学会（ISSCR）年会 上公布，值得一提的是，会上， 美国安德森癌症中心 研究团队同样宣布，他们实现在小鼠胚胎的 肠道、肝脏和大脑中 ，嵌入有一定量的 人类细胞。
“这是一个疯狂的实验，我们本不期待什么。”华裔科学家、 安德森癌症中心的生物医学工程师沈希凌教授 表示，但截至小鼠出生后的两个月，这些人类细胞依然存在，且“ 非常稳定” 。
在动物中培育人类器官
人兽嵌合体技术是利用基因编辑等方法，使动物胚胎无法形成某一种或几种特定的器官，随后利用干细胞技术，向胚胎中添加人类干细胞，以期实验动物能长出“人类器官”，供医学研究和临床用途。
据《自然》报道，在 赖良学 团队的研究中，研究人员先对人类干细胞进行了重编程， 引入 了 阻止细胞死亡和促进细胞生长的基因 ，从而 增强其在猪体内的存活能力。
在随后猪胚胎的构建中，团队敲除了两个对心脏发育起到关键作用的基因，这使得正常的胚胎猪心无法发育。最后在早期的桑椹胚阶段，植入提前改造好的人类干细胞，再将胚胎放入代孕母猪体内。
由于事先对细胞进行了荧光标记，研究团队能准确识别胚胎心脏中的人类细胞。据 赖良学 介绍，“改造猪胚胎”的心脏发育正常，与人类同一阶段心脏发育的大小相等，并且保持跳动。
但团队尚未披露研究中人类细胞含量的具体占比。同时， 这些 “改造 胚胎 ” 最多只能生长21天， 之后就无法存活，“ 人类细胞可能破坏了猪心脏的功能。 ” 赖良学表示 。
与 赖良学 团队使用的技术路径不同， 安德森癌症中心 团队则在重编程人类干细胞后，直接先在 培养皿中 培育出肠道、肝脏和大脑的类器官 。研究人员认为，如果在注射前就已经让细胞发育成了人体组织，“ 它们可能会更有韧性。 ”
“ 我们甚至没破坏胚胎壁 ， 就将 人类 细胞引入 了 胚胎 。” 沈希凌 表示，当这些类器官被 注射 入怀孕 小鼠 的 羊水 后， 几天内 它们便 开始渗入正在生长的胚胎 ， 并 在特定的区域内 增殖 。
顺利分娩后， 大约 有 10% 的幼鼠 肠道中含有人类细胞 ，约占 肠道细胞总数的1% ，而 肝脏和大脑中 所含的 人类细胞的比例 则较 低。
尽管从细胞比例上而言，此次“人鼠嵌合”的成功率还不高，但据《自然》报道，由少量人类干细胞组成的肝脏，已在幼鼠体内产生 人白蛋白 ，且细胞非常稳定。
人兽嵌合体仍处早期研究阶段
在这两项重磅研究接连公布后，6月16日，《自然》发表评论称，“ 人兽嵌合体 是一个令人兴奋却又充满挑战的研究领域 ， 人类细胞在动物胚胎中被诱导生长，使研究人员能研究人体组织的发育 ，长期 目标是培育出可供移植的人体器官。 ”
早在2006年5月，医学院研究团队就在《美国国家科学院院报》发文， 宣布 成功培育出了全球首例“人-山羊嵌合体”，证明 了 人类干细胞可存活于山羊体内，未来 也 有希望从动物身上 ， 获得具有部分人类细胞的肝脏、肾脏、心脏等脏器。
此后10余年间 ， 随着基因编辑、干细胞再生医学等的发展， 尤其是在诱导性多能干细胞（iPSC）技术出现后， 人兽嵌合体研究的技术手段也愈发成熟。
《麻省理工科技评论》曾做过统计，仅2015年，美国就至少完成了 20例 “人猪” 或 “人羊”的 嵌合体 培育。在其中一项研究中，研究人员往 猪胎儿体内注入 了 人类细胞 ，62天大时，“先天无眼”的猪胎眼部似乎出现了发育。
通过人兽嵌合体模型，一方面，科学家希望能加深对人类自身发育、疾病的理解，促进新疗法的开发。
2022年， 美国斯坦福大学研究人员 宣布，成功将 人类类器官 植入新生小鼠的脑中，并与宿主的大脑神经回路整合。“ 人-鼠嵌合脑模型 ”的突破，有望为 自闭症、等重大脑疾病 提供全新的研究平台。
另一方面，人兽嵌合体模型的另一大用途是器官移植。
2023年9月，赖良学团队首次在猪胚胎中培育出了早期人类肾脏，其中人源细胞的比例达到70%，该研究以封面报道的形式刊登在《细胞·干细胞》。
“最激动人心的时刻，是当我们把嵌合胎儿拿出来，通过荧光显微镜观察到大片红色荧光出现在其腰部位置。这意味着，经历了五年的反复探索实验，离成功八九不离十了。” 赖良学当时在接受媒体采访时表示。
值得一提的是， 赖良学 还是全球首个“抗免疫排斥基因编辑猪”的发明者之一，开启了近20多年全球猪大器官移植探索的大门。今年6月14日， 空军军医大学西京医院 宣布，“ 猪肾移植患者 ” 术后已 生存超过 100天 ， 成为全球仅有的2例猪肾移植存活病例之一，刷新亚洲纪录。
但相比已进入临床探索阶段的异种移植，目前人兽嵌合体仍处在早期研究阶段，包括如何进一步提高人源细胞的纯度和比例等，仍存在着一系列的技术难关。
“ 嵌合体研究的一个常见挑战是，人类细胞系可能已被其他物种的细胞污染。 ”斯坦福大学 干细胞生物学家Hiromitsu Nakauchi 在本月的 ISSCR 年会上称。
东 京科学大学干细胞学家Hideki Masaki 则评价道，“ 如果研究人员想要培育用于移植的心脏，就需要完全由人类细胞构成，以避免 引发免疫排斥反应。”
伦理挑战
除了技术难点，伦理始终是人兽嵌合体研究难以回避的话题，不同国家的规定不尽相同。
2015年， 美国国立卫生研究院 （NIH） 发布资金禁令，不允许向任何 人兽混合胚胎研究 提供 拨款 。但在联邦层面，没有统一的法律禁止此类研究开展，不同州的具体规定也有所不同。
除了生殖系统，人兽嵌合体争议最大的，莫过于进行神经系统嵌合——公众担心会因此创造出有人类意识的“怪物”。
对此，美国 路易斯安那州 规定， 动物脑组织 中含有的人类细胞不得超过51%。而 伊利诺伊州 则没有给出“硬性规定”，而是强调要在研究开展前，进行个性化的审查和评估。
日本则在2019年放开了限制，修订的人兽嵌合体研究规范，不仅允许 神经系统嵌合 ， 还打破了“14天”限制，允许嵌合体胚胎发育至足月并出生。
针对广泛的社会争议，日本卫生部当时表示，“这一新规不会引发任何新的风险 ，因为从技术 角度 ，研究中 创造出‘半人半兽’的全新生物体，是不可能实现的。”
在我国，2024年2月发布的《人—非人动物嵌合体研究伦理指引》规定， 仅当其他方法无法解答研究问题时，才可将人干细胞或其衍生物 ， 移植到非人动物胚胎或子宫内胎儿进行研究。
“ 指引”还强调，不得将 嵌合胚胎植入人类或类人猿体内 、 不得将可能产生人生殖细胞的嵌合体进行交配以繁殖后代 。 在神经系统嵌合上， 应高度重视 其 潜在伦理风险，预先评估人干细胞及其衍生物 ， 对动物宿主中枢神经系统的可能贡献度，并制定相应的风险防控方案。
针对将 人类细胞引入其他动物大脑 的 伦理 担忧， 沈希凌 在 ISSCR 大会期间接受采访时表示， 在 目前 的实验中，构成小鼠大脑的人类细胞比例非常低 。 但如果引入 了 更多的人类组织，小鼠的认知 或将成为一个值得关注的问题。
参考文献：
1.Mice with human cells developed using ‘game-changing’ technique
https://www.nature.com/articles/d41586-025-01898-z
2.Tiny human hearts grown in pig embryos for the first time
https://www.nature.com/articles/d41586-025-01854-x
3.中国科学院团队在猪体内培育人源中期肾脏，人源细胞高达70%，验证动物体内再造人体器官可行性
https://www.mittrchina.com/news/detail/12497
4.Raposo VL. The new Japanese regulation on human/non-human chimeras: should we worry? JBRA Assist Reprod. 2021 Feb 2;25(1):155-161. doi: 10.5935/1518-0557.20200045. PMID: 33118717; PMCID: PMC7863089.
5.Revah, O., Gore, F., Kelley, K.W. et al. Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids. Nature 610, 319–326 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05277-w
来源：医学界
校对：臧恒佳
编辑：张金金
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